Vacinas contra drogas? Em breve, excelentes notícias...
Título: Ethical and policy issues in using vaccines to treat and prevent cocaine and nicotine dependence
Autores: Wayne Halla e Coral Gartnerb
Fonte: Current Opinion in Psychiatry 2011, 24:191-196
Introdução
"Vacinas contra Drogas” são uma abordagem inovadora cujo objectivo principal é reduzir a recaída da dependência após a abstinência ter sido alcançada. Elas induzem o sistema imunológico a produzir anticorpos que se ligam às moléculas da droga de dependência (por exemplo, a cocaína ou a nicotina), e impedi-las de produzir seus efeitos de recompensa do cérebro. Os anticorpos são produzidos pela exposição do sistema imunológico de uma molécula de proteína combinada a uma molécula da droga na corrente sanguínea, com a formação de uma grande molécula que é incapaz de atravessar a barreira hematoencefálica e atuar sobre receptores de dopamina nos "centros de recompensa" do cérebro.
A prova experimental de uma vacina contra droga foi fornecida em 1974, quando os anticorpos contra a morfina foram utilizados para reduzir a auto-administração de heroína em macacos rhesus. A vacina contra a heroína não foi desenvolvida devido ao amplo uso da metadona oral e ao desenvolvimento da naltrexona para bloquear os efeitos da heroína. Vacinas já foram desenvolvidas para a nicotina, cocaína, fenciclidina e metanfetamina, mas, a maioria das pesquisas têm sido com vacinas contra a cocaína e a nicotina, que são o foco de nossa análise. Em modelos de ratos, anticorpos induzidos contra a cocaína e a nicotina reduzem substancialmente o montante dessas drogas que atingem o cérebro. A imunização contra a cocaína e a nicotina atenuam a auto-administração e suprimem a liberação de dopamina no nucleus accumbens.
Por que desenvolver vacinas humanas contra a nicotina e a cocaína?
O tabagismo é uma das principais causas de doenças no mundo. Os tratamentos farmacológicos para ajudar fumantes à cessação do hábito, como a terapia de reposição de nicotina (TRN), bupropiona e vareniclina, são apenas modestamente mais eficazes do que a cessação sem ajuda. Mais intervenções farmacológicas efetivas são necessárias para o aumento das taxas de cessação do fumo.
A cocaína é uma das drogas ilícitas mais utilizadas no mundo. Usuários pesados de cocaína desenvolvem ansiedade, transtornos afetivos e psicoses paranóides. Eles também estão em maior risco de arritmias cardíacas e acidente vascular cerebral, além de infecção pelo HIV através do comportamento sexual e do compartilhamento de injeções. Não há nenhum tratamento medicamentoso eficaz para a dependência de cocaína. Tratamentos psicossociais reduzem o consumo de cocaína, mas, há taxas substanciais de abandono do tratamento e recaídas do uso de cocaína. São necessários tratamentos medicamentosos mais eficazes para a dependência de cocaína.
O uso de vacinas para prevenção de recaídas
O objetivo principal do uso de vacinas contra a nicotina ou a cocaína é a de prevenir a recaída depois que os usuários dependentes dessas drogas alcançam a abstinência. A esperança é a de que anticorpos atenuem os efeitos de recompensa dessas drogas nos primeiros meses após a cessação, quando os usuários têm mais probabilidade de recaída. Ex-usuários receberiam uma série de vacinações em combinação com programas comportamentais para reduzir as chances de que um "lapso" levasse ao retorno do uso diário do cigarro ou ao uso regular da cocaína. A vacina contra a nicotina tem três vantagens potenciais sobre a TRN, bupropiona e vareniclina, para ajuda à cessação: ela pode ser administrada 5-6 vezes e produz efeitos que duraram vários meses, o que melhora o cumprimento e o resultado do tratamento; pode ter menos efeitos colaterais porque os anticorpos não atuam no sistema nervoso central (SNC), como a bupropiona e vareniclina, e ela poderia ser usada em combinação com a bupropiona ou a vareniclina para redução do “craving” após a cessação, além das intervenções psicossociais para o reforço da manutenção da abstinência.
A vacina contra a cocaína poderia ter vantagens semelhantes, ou seja, não exigiria doses diárias, poderia ser utilizada em combinação com drogas anti-“craving”, e, provavelmente, teria menos efeitos colaterais e adversos, reduzindo a elevada taxa de descontinuação vista no uso de outras terapias para o tratamento da dependência de cocaína.
Ambos os tipos de vacina contra as drogas também têm algumas limitações. Estudos em animais indicam que o bloqueio das vacinas podem ser superados através do aumento da dose da droga. Isso parece mais provável de ocorrer quando a cocaína é injetada ou fumada, porque a absorção rápida não permite que os anticorpos tenham tempo suficiente para ligar-se a toda a cocaína antes de chegar ao cérebro. A vacina contra a cocaína também pode ser superada através do uso de outras drogas com efeitos estimulantes semelhantes, como a metanfetamina. Vacinas contra a nicotina poderiam ser superadas pelo fumo de cigarros em rápida velocidade pelo fumo concomitante ao uso de adesivo de nicotina.
Testes em humanos de vacinas contra drogas
Kosten e colaboradores relataram um teste em fase 1 de uma vacina contra cocaína (TA-CD) em 34 dependentes de cocaína, abstinentes, em um programa de tratamento residencial. Vinte e sete receberam três doses crescentes da vacina em intervalos mensais, e 24 foram acompanhados por 3 meses e por 12-15 meses após a vacinação. A vacina produziu reações adversas apenas leve, de curta duração, no local da injeção. Ela induziu anticorpos contra a cocaína após a segunda vacinação, mantendo níveis por até 2 meses após a terceira vacinação. Os níveis, após, caíram rapidamente à linha de base no final de um ano.
Martell e colaboradores avaliaram a vacina em um estudo aberto de 14 semanas em 16 participantes dependentes de cocaína. Os quatro primeiros participantes receberam 400microgramas, em quatro doses de 100microgramas cada, por quatro semanas. Os 12 restantes receberam 2000microgramas em cinco vacinações de 400microgramas. O uso de cocaína foi avaliado três vezes por semana por testes supervisionados de urina, e o resultado do tratamento foi avaliado 6 meses após a vacinação. A vacina foi bem tolerada e induziu imunogenicidade variável. Genericamente, não houve diferença entre as vacinas e o placebo, mas, aqueles que receberam dose maiores da vacina contra a cocaína tinham menos resultados positivos na urina e levaram mais tempo para a recaída. Todos os participantes vacinados que usaram cocaína informaram que seus efeitos eufóricos foram atenuados por até seis meses após a imunização.
Martell e colaboradores relataram um teste em fase 2, duplo-cego controlado randomizado, da vacina em 94 usuários regulares de crack, que estavam em tratamento de manutenção com metadona. Os participantes receberam cinco doses de placebo ou da vacina contra a cocaína durante 12 semanas. Os pesquisadores monitoraram o uso de cocaína por meio de testes de urina durante 8-12 e 24 semanas após a vacinação. Apenas 21 (38%) dos vacinados obtiveram níveis de anticorpos prováveis para atenuar os efeitos da cocaína. Esses participantes tinham menos testes de urina positivos para cocaína em relação aos participantes vacinados que não atingiram esses níveis de anticorpos e os que receberam o placebo. Os participantes vacinados conseguiram uma redução de 50% do uso de cocaína em relação àqueles que receberam placebo (53 vs 23%). A vacina promoveu proteção adequada de anticorposde por apenas 2 meses. Uma fase 2 do ensaio clínico da vacina TA-CD começou em 2010.
Há três vacinas contra a nicotina submetidas a testes em humanos. Cada uma usa uma abordagem única antigênica molecular. Todas as vacinas foram submetidas às fases 1 e 2 dos testes, mas, os resultados só foram relatados por duas dessas. A vacina NicVax é a mais próxima de chegar ao mercado depois de receber designação acelerada da Food and Drug Administration, em 2006, além de 10 milhões de dólares do National Institute on Drug Abuse para a fase 3 de testes clínicos.
A vacina Cytos AG NIC002 foi avaliada em um estudo controlado por placebo de 341 fumantes: dois terços receberam a vacina placebo. A vacinação ativa é composta por cinco injeções de 100microgramas uma vez por mês. O resultado foi de abstinência contínua durante as semanas 8-24 e 8-52. Depois que os participantes que também utilizaram TRN foram retirados, os dados dos resultados disponíveis de 239 pacientes foram divididos (de acordo com os níveis de anticorpos da nicotina) em baixos, médios e altos respondedores.
Não houve diferença nas taxas de abstinência entre os grupos de baixos e médios respondedores, além do placebo. Aqueles do grupo do terço superior tiveram maiores taxas de abstinência no 6º e 12º meses de seguimento. A fase 2 foi concluída em 2009, mas, os resultados ainda não foram publicados.
A Nabi Biopharmaceuticals relatou uma fase 2 da NicVax em 301 fumantes que receberam doses variáveis ao longo de 6 meses. As doses variaram de 200microgramas em quatro doses a 400microgramas em cinco doses. A abstinência foi avaliada nas semanas 19-26 e 19-52 após a vacinação. Os 30% de participantes que desenvolveram o nível mais elevado de anticorpos contra a nicotina (61 de 201) tiveram maiores taxas de abstinência em ambos os seguimentos em relação àqueles que receberam placebo. Nos 70% restantes dos participantes vacinados, as taxas de abstinência não eram melhores do que o placebo. Aos 12 meses, as taxas de abstinência foram de 16% no grupo de 400microgramas, 14% no de 200mg e 6% no placebo. Dois testes na fase 3 da NicVax, com uma programação de seis doses, foram iniciados em 2009 e 2010.
A Celtic Pharma completou a fase 2 do TA-NIC em fevereiro de 2009, mas, seus dados não foram divulgados.
Desafios na entrega de vacinas contra drogas clinicamente eficazes
Os resultados mistos do pequeno número de ensaios clínicos controlados de vacinas contra a cocaína e nicotina, em baixa escala, sugerem que uma série de grandes desafios técnicos precisam ser superados antes que as vacinas sejam aprovadas para uso clínico.
Os ensaios clínicos, até agora, relataram eficácia modesta. As taxas de abstinência entre os vacinados contra a nicotina não foram melhores do que as do placebo, mas, as taxas foram superiores ao placebo naqueles que conseguiram níveis terapêuticos de anticorpos. Aumentar o número de doses e/ou o tamanho da dose pode melhorar a imunogenicidade. Isso também pode aumentar os efeitos adversos de modo que a segurança e a eficácia das posologias revistas terão que ser estabelecidas.
Leva até um mês para que as vacinas alcancem uma resposta imune terapêutica, durante o qual os pacientes serão vulneráveis à recaída. Os anticorpos monoclonais poderiam fornecer imunidade passiva durante esse tempo, mas, esses anticorpos são caros e podem produzir efeitos colaterais e adversos.
As vacinas contra a nicotina terão que mostrar maior eficácia do que a TRN, a bupropiona, a vareniclina e qualquer nova ajuda para a cessação. Elas também precisarão de financiamento da indústria farmacêutica para aprovação em ensaios e na clínica. Se as vacinas contra as drogas forem aprovadas para uso terapêutico, o acesso do paciente vai depender do seu custo e da preparação dos pacientes e de terceiros (por exemplo, governos e seguradoras de saúde) para pagar o custo. Os sistema de cuidados de saúde terão que garantir que os pacientes mais pobres não terão acesso negado, pois o uso de cocaína e cigarro está concentrado em grupos socioeconômicos mais baixos.
Usando uma vacina contra a cocaína sob coação legal
O tratamento da toxicodependência sob coerção legal é o tratamento previsto como alternativa à prisão para pessoas que foram acusadas ou condenados por um crime na qual a sua dependência a drogas tenha contribuído. O tratamento é fornecida sob a ameaça de prisão se a pessoa deixar de cumpri-lo. Sua principal justificativa é a de que o tratamento dos infratores dependentes vai reduzir a sua chance de reincidência.
O tratamento coagido para a dependência química é legal e eticamente justificada se os direitos dos indivíduos forem protegidos por "processos devidos ", se é fornecido tratamento eficaz e humano, e são permitidas aos infratores duas “escolhas limitadas”: primeira, participar no tratamento da toxicodependência ou ser tratado pelo sistema da justiça criminal, da mesma forma como qualquer pessoa acusada de cometer o delito e, se concorda com o tratamento, a escolha do tipo de tratamento.
Com base nessa análise, seria eticamente defensável incluir uma vacina contra a cocaína, entre as opções de tratamento que os infratores poderiam escolher. Seria mais controverso obrigar o seu uso. Se uma vacina contra a cocaína for usada sob coerção legal, a sua eficácia, segurança e relação custo-benefício ainda precisam ser rigorosamente avaliadas porque os pacientes podem tentar superar o bloqueio imunológico, aumentando a dose de cocaína ou uso de outras drogas. Qualquer uso deve ser implementado com cautela e somente após experiência acumulada considerável para tratar pacientes voluntários.
Uso preventivo de vacinas contra drogas
O termo “vacina” pode elevar as expectativas dos pais de que vacinas podem ser utilizadas para evitar a dependência de seus filhos à nicotina ou à cocaína. A utilização preventiva de vacinas contra drogas será eticamente controversa. Crianças seriam vacinadas, a pedido de seus pais, porque, como menores, eles não são legalmente capazes de consentir. Como os pais já fazem escolhas em nome das suas crianças que afetam suas vidas quando tornam-se adultos (por exemplo, em relação a alimentação e educação), alguns têm argumentado que a imunização contra a nicotina ou a cocaína é uma decisão que os pais têm o direito de fazer. Isso é passível de ser contestado.
O uso preventivo de uma vacina em pessoas saudáveis e jovens exigirá evidência mais forte de segurança e eficácia do que a existente a curto prazo para reduzir a recaída em adultos que são dependentes da nicotina ou da cocaína. A obtenção de provas para cumprir os requisitos regulamentares para tal utilização é passível de ser muito cara e as empresas farmacêuticas podem estar relutantes em buscar essa autorização. As comunidades que se preocupam com a segurança das vacinas contra doenças infecciosas podem, também, impedir o investimento em estudos de prevenção de vacinas contra drogas.
Existem, também, obstáculos práticos para a utilização preventiva de vacinas contra drogas. O período limitado de protecão fornecido pelo vacinas atuais exigirá injeções de reforço frequentes na adolescência. Como alternativa, uma vacina de ação mais prolongada terá de ser desenvolvida. Os custos da vacinação universal na adolescência, e a capacidade provavelmente modesta para evitar a dependência de drogas, tornam improváveis que haja financiamento público para a vacinação universal de prevenção contra a dependência química. Também, pelo fato da vacina poder ser contornada usando-se doses maiores da droga, a vacinação pode potencialmente ter efeitos contraproducentes se os adolescentes testarem sua eficácia fumando cigarros ou usando cocaína.
Conclusão
Estudos em animais sugerem que as vacinas contra drogas são intervenções imunoterápicas biologicamente plausíveis que poderiam ser potencialmente úteis na prevenção da recaída em fumantes e dependentes de cocaína após pararem. As vacinas têm uma série de vantagens potenciais sobre os tratamentos com medicamentos existentes: elas sequestram drogas na corrente sanguínea, impedindo-as de entrar no cérebro; eles podem ter menos efeitos colaterais que os medicamentos que atuam sobre o SNC, e eles podem ter melhores índices de adesão do que as drogas orais.
Outros usos possíveis das vacinas são mais controversos. Isso inclui a coerção legal ou compulsão de pessoas dependentes de cocaína para serem vacinadas. O uso preventivo de vacinas em adolescentes também precisa ser abordado com muita cautela. Devemos evitar expectativas não realistas sobre o papel preventivo das vacinas na adolescência que podem minar o valor das mesmas como auxiliares de prevenção de recaída em adultos fumantes e usuários de cocaína.
